La enfermedad hepática asociada al alcohol (EHA) es un factor importante que contribuye a la enfermedad hepática crónica a nivel mundial, abarcando afecciones como la esteatosis simple, la esteatohepatitis, la cirrosis y el carcinoma hepatocelular (CHC). A pesar de los avances notables en la comprensión de la EHA en las últimas dos décadas, su patogenia sigue siendo difícil de entender y actualmente no existen tratamientos aprobados por la FDA. Una revisión reciente profundiza en las complejidades de la EHA, explorando nuevos conocimientos patogénicos, posibles objetivos terapéuticos y las perspectivas traslacionales de la investigación emergente, particularmente a través de la multiómica y enfoques innovadores (1).
La EHA comienza con la absorción de alcohol en el intestino delgado y su posterior metabolismo principalmente en el hígado. Este proceso metabólico altera la homeostasis hepática, dando lugar a condiciones como el hígado graso asociado al alcohol, anteriormente conocido como “hígado graso alcohólico”, caracterizado por la acumulación de grasa en los hepatocitos. Más del 90% de los bebedores empedernidos desarrollan esta condición, impulsada por mecanismos como la β-oxidación mitocondrial de ácidos grasos alterada y el metabolismo lipídico modificado. A medida que avanza la EHA, la esteatohepatitis (EEH) se manifiesta con cambios histológicos significativos, que incluyen esteatosis, infiltración de células inflamatorias, fibrosis y ballooning hepatocitario.
La EEH puede progresar a cirrosis en el 8% al 20% de los casos, y los pacientes cirróticos enfrentan un riesgo del 3% al 10% de desarrollar CHC. El diagnóstico de la hepatitis alcohólica (HA) se basa en síntomas clínicos como ictericia y bilirrubina sérica elevada. Las formas graves de HA (sHA) tienen una alta mortalidad a corto plazo y carecen de tratamientos aprobados por la FDA, aunque los corticosteroides se usan comúnmente. Para aquellos que no responden a los corticosteroides, el trasplante hepático temprano ofrece un beneficio de supervivencia. Cabe destacar que el cese del consumo de alcohol mejora significativamente los resultados en la EHA avanzada, lo que subraya la importancia de abordar el trastorno por consumo de alcohol (TCA) en estos pacientes.
Investigaciones recientes han descubierto varios mecanismos subyacentes a la progresión de la EHA, incluida la muerte de hepatocitos debido al estrés del retículo endoplasmático, el estrés oxidativo y las citocinas proinflamatorias. Múltiples tipos de muerte celular (apoptosis, necrosis, piroptosis y ferroptosis) contribuyen a la EHA. Las intervenciones terapéuticas dirigidas a estas vías han mostrado resultados mixtos. Por ejemplo, el selonsertib, un inhibidor de la quinasa 1 reguladora de la señal de apoptosis, no demostró efectos beneficiosos en pacientes con sHA. Por el contrario, la IL-22, que promueve la proliferación de hepatocitos y protege contra la muerte celular, se ha mostrado prometeddora en ensayos clínicos, ofreciendo una posible vía terapéutica.
La inflamación juega un papel fundamental en la progresión de la EHA, impulsada por factores como la muerte de hepatocitos y la disbiosis intestinal. La respuesta inmunitaria en la EHA involucra varias células, incluidos neutrófilos, macrófagos y células T, que contribuyen tanto a la exacerbación de la enfermedad como a su resolución. Los neutrófilos y los macrófagos, por ejemplo, producen especies reactivas de oxígeno y mediadores inflamatorios, pero también ayudan a la regeneración del hígado y la resolución de la fibrosis. La interacción compleja de estas células inmunitarias subraya el potencial de las terapias dirigidas que modulan las respuestas inflamatorias en la EHA.
A pesar de los importantes esfuerzos de investigación, los tratamientos eficaces para la EHA siguen siendo difíciles de alcanzar. Los modelos preclínicos actuales, que utilizan predominantemente ratones, no han reproducido completamente la EHA humana, lo que destaca la necesidad de modelos y metodologías mejorados. Los avances en tecnologías como CRISPR/Cas9 para la edición genética y la exploración de factores dietéticos en la progresión de la EHA ofrecen direcciones de investigación prometedoras. Además, comprender el eje intestino-hígado y su papel en la EHA podría revelar nuevos objetivos terapéuticos.
El desarrollo de biomarcadores para el diagnóstico temprano de la EHA es crucial para una intervención oportuna, particularmente mediante terapias para el TCA dirigidas a reducir el consumo de alcohol. La detección y el tratamiento tempranos pueden potencialmente revertir la EHA en algunos pacientes, lo que subraya la necesidad de continuar la investigación y la innovación en este campo. La integración continua de la multiómica y otras tecnologías de vanguardia promete desentrañar las complejidades de la EHA, allanando el camino para terapias efectivas y mejores resultados para los pacientes.
En resumen, si bien se ha logrado un progreso significativo en la comprensión de la EHA, queda mucho por descubrir sobre su patogenia y tratamiento. La interacción entre la muerte de hepatocitos, la inflamación y las interacciones intestino-hígado presenta desafíos y oportunidades para desarrollar terapias efectivas. La investigación en curso y los avances tecnológicos están preparados para transformar el manejo clínico de la EHA, ofreciendo esperanza para mejores resultados para los pacientes en todo el mundo.
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