Desuso del diafragma inducido por la ventilación mecánica – Autofagia

Desuso del diafragma inducido por la ventilación mecánica – Autofagia

La ventilación mecánica (VM) es una intervención vital utilizada en pacientes críticos que no pueden respirar por sí mismos. A pesar de sus beneficios, el uso prolongado de VM puede provocar efectos adversos importantes, incluida la atrofia del diafragma, el principal músculo responsable de la respiración. Este estudio, realizado por Hussain et al., profundiza en los mecanismos subyacentes a la atrofia del diafragma inducida por VM, centrándose particularmente en el papel de la vía de la autofagia-lisosoma (ALP) en este proceso.

Los investigadores buscaron evaluar las respuestas de la vía de la autofagia a la ventilación mecánica controlada (VMC) tanto en el diafragma como en los músculos de las extremidades. También intentaron comprender la participación de los factores de transcripción FOXO en estas respuestas. Para lograrlo, se obtuvieron biopsias musculares de dos grupos: nueve sujetos control y nueve donantes de órganos con muerte cerebral. El grupo control se ventiló mecánicamente durante un período corto (de 2 a 4 horas), mientras que los donantes con muerte cerebral se ventilaron durante períodos mucho más largos (de 15 a 276 horas).

Uno de los hallazgos clave del estudio fue la activación del sistema ubiquitina-proteasoma en respuesta a la VMC prolongada. Esto se evidenció por el aumento de la expresión del ARNm de Atrogin-1 y MURF1, así como por el aumento de la expresión de proteínas de UBC2, UBC4 y las subunidades α del proteasoma 20S (MCP231). Estos marcadores indican una mayor degradación de proteínas, una característica del atrophy muscular.

Además, el estudio encontró que la VMC prolongada desencadenaba una activación significativa de la ALP en el diafragma. Esto se observó a través de la aparición de autofagosomas en el tejido del diafragma y el aumento de la expresión de varios genes relacionados con la autofagia. La inducción de la autofagia se asoció estrechamente con una mayor oxidación de proteínas, lo que sugiere que el estrés oxidativo juega un papel crucial en este proceso.

Otro aspecto importante del estudio fue el examen de los factores de transcripción FOXO, particularmente FOXO1 y FOXO3A. Los investigadores descubrieron que la expresión del gen FOXO1 se reguló positivamente de manera significativa en respuesta a la VMC prolongada, mientras que FOXO3A no lo hizo. Además, la VMC condujo a la inhibición de la expresión de AKT y la fosforilación de FOXO1. La reducción de FOXO1 fosforilado implica un aumento en su forma activa, que se sabe que promueve la expresión de genes involucrados en la autofagia y la proteólisis.

El estudio concluye que la VMC prolongada induce el desuso del diafragma, lo que a su vez activa la ALP a través de mecanismos que involucran el estrés oxidativo y la inducción del factor de transcripción FOXO1. Esta vía parece ser un contribuyente crítico a la degradación de proteínas observada en el diafragma bajo ventilación mecánica prolongada.

En general, los hallazgos de este estudio arrojan luz sobre los mecanismos moleculares que impulsan la atrofia del diafragma durante la ventilación mecánica. Al identificar el papel de la ALP y FOXO1 en este proceso, la investigación abre posibles vías para intervenciones terapéuticas destinadas a mitigar la disfunción del diafragma en pacientes con ventilación mecánica. Esto podría conducir a mejores resultados y una reducción de la morbilidad asociada con la ventilación mecánica prolongada. (1) Hussain SN, Mofarrahi M, Sigala I, Kim HC, Vassilakopoulos T, Maltais F, Bellenis I, Chaturvedi R, Gottfried SB, Metrakos P, Danialou G, Matecki S, Jaber S, Petrof BJ, Goldberg P. Mechanical ventilation-induced diaphragm disuse in humans triggers autophagy. Am J Respir Crit Care Med. 2010 Dec 1;182(11):1377-86. doi: 10.1164/rccm.201002-0234OC. Epub 2010 Jul 16. PMID: 20639440.