Cómo la Restricción Calórica Influye en la Salud y Longevidad

En las últimas décadas, la expectativa de vida global ha aumentado considerablemente, pero este progreso ha traído consigo un desafío creciente: el incremento en la incidencia de enfermedades crónicas relacionadas con la edad. Este fenómeno ha generado una carga significativa, tanto a nivel sanitario como socioeconómico, y ha impulsado la búsqueda de intervenciones que puedan mejorar la salud y prolongar la longevidad. Una de las estrategias más estudiadas es la restricción calórica (RC), que implica la reducción de la ingesta energética sin causar desnutrición. Este enfoque ha demostrado ser efectivo en aumentar la longevidad y mejorar la salud metabólica en diversos organismos modelo, incluidos los seres humanos. Sin embargo, la aplicación práctica de la RC en la vida cotidiana es difícil de sostener a largo plazo debido a su naturaleza rigurosa y demandante.

En respuesta a estos desafíos, la investigación reciente ha explorado alternativas que puedan replicar los beneficios de la RC sin sus estrictas limitaciones. Entre estas estrategias emergentes, los patrones de alimentación que modulan la duración y periodicidad del ayuno diario han captado una atención considerable. Protocolos como la alimentación restringida en el tiempo y el ayuno intermitente se han propuesto como métodos viables para mejorar la salud metabólica, interactuando con los ritmos circadianos naturales del cuerpo y ofreciendo una mayor flexibilidad en comparación con la RC tradicional. Este artículo explora el estado actual del conocimiento sobre estas estrategias, destacando su potencial para optimizar la salud sin la necesidad de una reducción constante en la ingesta calórica, tal como se discutió en el reciente Simposio sobre el estado de la ciencia de la Universidad de Servicios Uniformados (USU).

Introducción

La restricción calórica (RC) se ha consolidado como una de las intervenciones dietéticas más efectivas para mejorar la salud y extender la supervivencia en diversas especies, incluidos los seres humanos. Durante décadas, los estudios han mostrado que la RC a largo plazo puede retrasar el envejecimiento fenotípico, lo que se traduce en una reducción significativa en los riesgos de enfermedades relacionadas con la edad, fragilidad y pérdida de resiliencia. Este hallazgo ha llevado al desarrollo del campo de la “Gerociencia“, un paradigma que busca entender cómo el proceso de envejecimiento en sí mismo es un factor clave en la aparición de enfermedades crónicas. Bajo esta premisa, cualquier estrategia que pueda ralentizar el envejecimiento biológico podría también disminuir la incidencia de estas enfermedades, proponiendo una nueva vía para la prevención y tratamiento de las mismas.

No obstante, aunque la RC ha demostrado ser eficaz en modelos experimentales, su implementación prolongada en humanos resulta poco práctica debido a su naturaleza estricta y la baja adherencia a largo plazo. Por ello, la investigación reciente ha girado hacia la identificación de las variables que impulsan los beneficios de la RC, con el fin de desarrollar alternativas dietéticas que puedan replicar estos efectos sin la necesidad de una restricción calórica constante. En este contexto, se ha observado que el cambio metabólico entre los estados de ayuno y alimentación podría ser un factor determinante en la mejora de la salud y la longevidad. Así, se han propuesto enfoques como el ayuno intermitente y la alimentación restringida en el tiempo como estrategias viables para maximizar los beneficios de la RC en humanos, abriendo nuevas posibilidades para la intervención dietética en la prevención del envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad.

Remodelación de Metabolitos en Estado de Ayuno y de Alimentación

En nuestro cuerpo, la glucosa, las cetonas y los ácidos grasos juegan un papel central en la regulación de las respuestas fisiológicas durante los estados de ayuno y alimentación. La glucosa es la principal fuente de energía para la mayoría de los tejidos. Después de comer, el aumento de los niveles de glucosa en sangre estimula la liberación de insulina por el páncreas, lo que facilita la captación, uso y almacenamiento de glucosa en las células de todo el cuerpo. Durante el ayuno, los niveles de insulina disminuyen, lo que provoca que el hígado libere glucosa mediante la descomposición del glucógeno almacenado.

Al mismo tiempo, el tejido adiposo blanco descompone triglicéridos para liberar ácidos grasos no esterificados en la circulación. Estos ácidos grasos son metabolizados en las mitocondrias del hígado a acetil-CoA, un modulador clave para la síntesis de glucosa de novo a través de la gluconeogénesis. A medida que el ayuno continúa, el hígado convierte estos ácidos grasos en cuerpos cetónicos, que actúan como una fuente de energía alternativa, especialmente para órganos como el cerebro y el corazón.

Las respuestas fisiológicas al ayuno varían según la especie, la edad biológica y la composición de la dieta. En humanos, durante las primeras etapas del ayuno, los niveles de cuerpos cetónicos en sangre aumentan ligeramente, pero si el ayuno se prolonga, estos niveles pueden llegar a concentraciones más elevadas. En ratones, los niveles de cuerpos cetónicos se elevan rápidamente durante las primeras horas de ayuno, alcanzando niveles milimolares en 24 horas.

Además de ser una fuente de energía, los cuerpos cetónicos tienen un papel crucial en la adaptación al ayuno. Estos cuerpos cetónicos activan el coactivador 1α del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PGC-1α) y aumentan los niveles de NAD+, un cofactor esencial en procesos enzimáticos que promueven la longevidad, como las sirtuinas y la PARP1. La cetosis prolongada, que resulta de ayunos más largos, también desencadena una respuesta coordinada al estrés celular, promoviendo la eliminación de proteínas y orgánulos dañados y la regulación negativa de la vía mTOR, un proceso clave para la reparación de tejidos.

La capacidad de alternar entre el uso de glucosa y cuerpos cetónicos como fuentes de energía, conocida como cetoadaptación, es vital para la supervivencia. Después de un ayuno prolongado, los cuerpos cetónicos derivados de la grasa se convierten en la principal fuente de energía. Este proceso de cetoadaptación no solo ocurre durante el ayuno, sino que también se puede inducir mediante una dieta cetogénica (baja en carbohidratos y alta en grasas), la cual se ha relacionado con la prevención de enfermedades relacionadas con la edad, como la diabetes tipo 2 y el deterioro cognitivo.

Sin embargo, la capacidad para iniciar rápidamente la cetoadaptación disminuye con la edad. Estudios en ratas viejas han mostrado un retraso en el inicio de la cetosis, posiblemente debido a un metabolismo menos eficiente. A pesar de esto, las ratas mayores que siguieron un régimen de alimentación restringida en el tiempo (TRF) mostraron una mejor sensibilidad a la glucosa e insulina, especialmente cuando se combinó con una dieta cetogénica.

El envejecimiento se asocia frecuentemente con resistencia a la insulina y niveles elevados de glucosa en sangre, condiciones que pueden dificultar el cambio entre estados de alimentación y ayuno. Mantener o restaurar este equilibrio metabólico mediante la restricción calórica (RC) y el ayuno intermitente (AI) se perfila como una estrategia prometedora para retrasar enfermedades relacionadas con la edad derivadas de la disfunción metabólica.

Impacto del Ayuno Intermitente en la Remodelación Metabólica y la Supervivencia

El ayuno intermitente (IF, por sus siglas en inglés) ha emergido como una alternativa prometedora a la restricción calórica (CR) en términos de remodelación metabólica y mejora de la supervivencia. Este enfoque dietético se caracteriza por períodos alternos de ayuno (16-24 horas en ratones) seguidos de períodos de alimentación ad libitum (AL). Inicialmente, se informó que el IF prolongaba la longevidad en ratas Wistar en un 15-20% y retrasaba el crecimiento tumoral en un 65-90%. Desde entonces, numerosos estudios han explorado si el IF podría replicar los beneficios fisiológicos de la CR y si es una opción viable y traducible para los humanos.

Una de las formas más comunes de IF es el ayuno en días alternos (ADF), donde los organismos consumen alimentos durante 24 horas, seguidos de 24 horas de ayuno. Estudios en roedores sometidos a ADF han mostrado una disminución significativa en el peso corporal (5-30%), atribuible en gran parte a la reducción de la grasa visceral y al mantenimiento de la masa magra. Además, se ha observado un “pardeamiento” del tejido adiposo blanco, lo que aumenta la termogénesis y el gasto energético. Similar a la CR, el ADF puede activar el cambio metabólico hacia la oxidación de ácidos grasos, disminuyendo los niveles de glucosa e insulina, y mejorando la resistencia a la insulina y la homeostasis de la glucosa en modelos de diabetes tipo 2 (T2D).

El IF también ha mostrado efectos prometedores en la reducción de la progresión de ciertos tipos de cáncer. Se ha descubierto que el ADF retrasa la progresión del tumor colorrectal y de mama, probablemente debido a la menor disponibilidad de glucosa, de la cual las células cancerosas dependen para su crecimiento. Además, el ADF ofrece protección contra el infarto de miocardio en ratones, un efecto mediado por la activación de la autofagia, y mejora la función neurológica al reducir la deposición de beta amiloide en modelos murinos de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, se ha reportado que el ADF puede exacerbar la muerte neuronal en un modelo de la enfermedad de Parkinson, lo que sugiere que los efectos del IF pueden variar según la patología subyacente.

Otro enfoque dietético similar es la dieta imitadora del ayuno (FMD), que consiste en una dieta vegetal de muy bajo contenido calórico durante 4 días, dos veces al mes. Este régimen simula los efectos del ayuno prolongado sin requerir la abstinencia total de alimentos. Al igual que la CR, la FMD reduce los niveles de glucosa e IGF-1, y aumenta las cetonas circulantes, lo que lleva a una serie de respuestas fisiológicas beneficiosas. En roedores, los ciclos repetidos de FMD han demostrado reducir la acumulación de grasa visceral, mejorar las funciones cognitivas, y atenuar la pérdida de neuronas dopaminérgicas en un modelo de Parkinson. Además, la FMD ha mostrado potencial para restaurar la función de las células beta en modelos de T2D y promover la regeneración intestinal.

Aunque la evidencia en roedores es sólida, los estudios en humanos aún son limitados, pero están en aumento. Los ensayos clínicos han mostrado que el IF puede ser un enfoque efectivo para la pérdida de peso, la mejora de la función metabólica y la reducción de marcadores de estrés oxidativo. Las dos formas más comunes de IF en humanos son la restricción energética en días alternos y el régimen de alimentación 5:2. Ambas estrategias han mostrado resultados prometedores, como la reducción de grasa corporal, niveles más bajos de triglicéridos y glucosa, y menor riesgo de enfermedades como la diabetes tipo 2 y eventos cardiovasculares.

Los estudios comparativos entre el IF y la CR en humanos han revelado que el IF podría ser tan efectivo como la CR, e incluso superior en algunos aspectos, como la reducción de grasa corporal y la mejora de la sensibilidad a la insulina. Sin embargo, es necesario realizar más investigaciones para establecer de manera concluyente si el IF puede replicar completamente los beneficios de la CR en diferentes edades y estados de salud antes de que se convierta en una intervención terapéutica ampliamente aceptada.

Impacto de los Ritmos Circadianos en los Estudios de Restricción de Tiempo Alimentario (TRF)

La alimentación restringida en el tiempo (TRF, por sus siglas en inglés) es una forma de restricción dietética que se caracteriza por limitar la ingesta de alimentos a menos de 10 horas al día, sin una reducción general en la ingesta calórica diaria. Varios estudios en roedores y humanos han demostrado que aumentar el tiempo en estado de ayuno mejora la homeostasis metabólica y protege contra trastornos metabólicos crónicos, así como enfermedades cardiovasculares, neoplásicas y neurodegenerativas. Además, se ha demostrado que la ritmicidad circadiana tiene un profundo impacto en el metabolismo de todo el cuerpo y en la salud metabólica, interactuando con el momento de la ingesta de energía y la duración del ayuno.

Ritmos Circadianos y Metabolismo

Restringir el acceso a los alimentos a la fase activa (noche para roedores y día para humanos) puede prevenir el aumento de peso corporal y la susceptibilidad a trastornos metabólicos. Sin embargo, comer en momentos equivocados del día podría tener el efecto opuesto. Los mecanismos biológicos y fisiopatológicos responsables de los efectos beneficiosos del TRF sobre la salud metabólica requieren una evaluación rigurosa en términos de regímenes a corto y largo plazo, diferencias de sexo e influencia genética. Las dietas obesogénicas, que son ricas en grasas, pueden socavar la ritmicidad circadiana de muchas vías metabólicas. Sin embargo, estudios han demostrado que los protocolos TRF pueden contrarrestar estos efectos negativos.

Estudios en Roedores

En modelos de ratones, se ha observado que una dieta rica en grasas combinada con TRF de 6 a 10 horas diarias durante períodos de 8 semanas a 5 meses puede reducir el aumento de peso, mejorar los biomarcadores de salud metabólica, y proteger contra la obesidad, el hígado graso, la dislipidemia y la intolerancia a la glucosa. Los estudios en ratones hembra son escasos, pero en modelos de obesidad inducida por dieta posmenopáusica, el TRF también ha mostrado efectos beneficiosos. A pesar de estos hallazgos prometedores en roedores, es necesario realizar más investigaciones para comprender las diferencias en las respuestas específicas según el sexo.

Estudios en Humanos

En una serie de estudios clínicos, principalmente en hombres adultos con sobrepeso, la reducción a corto plazo de la ventana de alimentación diaria se ha demostrado como una intervención eficaz para mitigar los daños de enfermedades metabólicas. Se ha observado que el TRF de 8 a 10 horas diarias durante 12 semanas puede llevar a la pérdida de peso, reducción de la presión arterial, y mejoras en la tolerancia a la glucosa sin necesidad de un conteo calórico específico. En adultos mayores con sobrepeso, el TRF ha mostrado mejoras en parámetros críticos como la velocidad de la marcha, un indicador clave de riesgo de fragilidad.

Un enfoque de TRF de 6 horas, comenzando temprano en el día, ha demostrado mejorar la sensibilidad a la insulina y la capacidad de respuesta de las células beta en adultos prediabéticos. Sin embargo, estudios recientes sugieren que reducir la ventana de alimentación por debajo de 6 horas no parece conferir beneficios adicionales en términos de pérdida de peso, ingesta calórica, o sensibilidad a la insulina. La combinación de TRF con ejercicio de fuerza también ha mostrado resultados prometedores en la preservación de la masa muscular mientras se reduce el peso corporal en adultos jóvenes sanos.

Desafíos y Futuras Investigaciones

Aunque estos hallazgos son alentadores, se necesitan más estudios clínicos con mayor poder estadístico para revelar posibles diferencias en función de la edad, sexo o genética. La extrapolación de los resultados obtenidos en modelos de roedores a humanos sigue siendo un desafío. La investigación en grandes cohortes de ratones de diferentes cepas y sexos, iniciada a diferentes edades, podría proporcionar una base sólida para diseñar ensayos clínicos aleatorios más adecuados y efectivos en humanos.

El Estudio del Envejecimiento Longitudinal en Ratones (SLAM), llevado a cabo en el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento (NIA/NIH), es un ejemplo clave de investigación que puede hacer contribuciones significativas para comprender mejor el envejecimiento normativo en roedores, lo cual podría, en última instancia, guiar futuras investigaciones en humanos.

Conclusiones

El aumento en la esperanza de vida a nivel mundial trae consigo un desafío significativo: la creciente prevalencia de enfermedades crónicas relacionadas con la edad, como la diabetes tipo 2, las enfermedades cardiovasculares, el cáncer y los trastornos neurológicos. Un avance clave en la investigación sobre el envejecimiento ha sido el descubrimiento de que la simple reducción en la ingesta calórica puede tener un impacto positivo en la salud general y la longevidad. Sin embargo, aunque la restricción calórica prolongada ofrece beneficios claros, su naturaleza rigurosa la convierte en una opción poco viable para la mayoría de las personas.

En este contexto, el ayuno intermitente ha emergido como una alternativa prometedora. Este enfoque no solo busca capitalizar los beneficios de la restricción calórica, sino que también integra variables adicionales como la duración del ayuno, la composición de la dieta y los ritmos circadianos para maximizar sus efectos beneficiosos. Los estudios realizados tanto en roedores como en humanos han demostrado mejoras significativas en la salud metabólica con el ayuno intermitente, incluyendo la reducción del peso corporal, la masa grasa, niveles de glucosa más bajos y una mayor sensibilidad a la insulina. Estos beneficios se han observado tanto en individuos con problemas metabólicos como en personas sanas.

A medida que continuamos explorando las diferentes formas de ayuno intermitente y su interacción con el sistema circadiano, es crucial reconocer la necesidad de más investigación. Específicamente, es importante determinar cómo estos enfoques pueden ser optimizados en función del sexo, la edad y la genética de cada individuo. Al hacerlo, podríamos estar en camino de desarrollar estrategias dietéticas más personalizadas y eficaces que no solo mejoren la salud metabólica, sino que también aumenten la longevidad y la calidad de vida en una población que envejece.

(1) Duregon E, Pomatto-Watson LCDD, Bernier M, Price NL, de Cabo R. Intermittent fasting: from calories to time restriction. Geroscience. 2021 Jun;43(3):1083-1092. doi: 10.1007/s11357-021-00335-z. Epub 2021 Mar 9. PMID: 33686571; PMCID: PMC8190218.